Динамика результатов - взгляд с точки зрения биологической вариации

Как RULIS может помочь врачу и пациенту?

На протяжении последнего десятилетия в нашей стране Лабораторные Информационные Системы не претерпели существенных функциональных изменений. Это обычные программы для работы с базой данных, позволяющие удобно вводить, хранить и выдавать результаты исследований, составлять различные отчеты, производить поиск запрошенных сведений.  Все данные, накопленные лабораторией за годы работы (значения, полученные при исследовании биологического материала пациентов, результаты проведения контрольных измерений) чаще всего не востребованы и имеют исключительно архивную ценность (то есть бОльшую часть времени лежат мертвым грузом).  Но при правильной статистической обработке и грамотной интерпретации полученных данных, перед врачами клинических специальностей открываются значительно более широкие перспективы полезного применения результатов лабораторных исследований.

Одним из примеров эффективного использования результатов  лабораторных исследований, выполненных для пациента при мониторинге  заболевания, является оценка достоверности изменений определяемого показателя, основанная на изучении биологической вариации. С нашей точки зрения – это именно тот случай, когда лаборатория может и должна оказывать лечащему врачу максимальную помощь в вопросах интерпретации полученных результатов. Проблематика биологической вариации раскрыта во многих научных и справочных трудах в области лабораторной медицины. Но широкого  применения в практике врачей-клиницистов в нашей стране это направление не получило (причиной может быть недостаточный уровень подготовленности врачей в области статистического анализа и в вопросах методологии лабораторной диагностики).

Статистическая и математическая обработка чисел – основное предназначение любой информационной системы. RuLIS позволяет реализовать принцип оценки динамических изменений лабораторных показателей на основании представлений о биологической вариации диагностически важных аналитов.

Примером того, насколько более значимым для диагностики и лечения заболеваний пациента может стать вклад лабораторных данных, является следующая клиническая ситуация.

25 февраля 2015 года в одной из лабораторий, использующей  ЛИС RuLIS, были проведены исследования нескольких  биохимических показателей сыворотки крови пациентки N, в  числе которых был выполнен тест «Общий белок». Это было первое обращение пациентки N в лабораторию. По результатам исследования было определено, что концентрация общего белка в сыворотке крови пациентки составила 74,4 г/л. Это значение не выходит за границы  референсного интервала для данного аналита (58,0 — 81,0 г/л), что обычно интерпретируется клиницистами как «норма».

24 апреля 2015 года в ту же лабораторию поступила еще одна проба крови пациентки N для  проведения повторного исследования показателей. Для аналита «Общий белок» было получено значение  — 65,9 г/л, также находящееся в пределах референсного интервала.

Несмотря на то, что полученные значения показателей укладываются в представление о «нормальных результатах», очевидно, что произошло некоторое изменение концентрации общего белка в сыворотке крови пациентки. Является ли это изменение значимым? Может ли некоторое снижение концентрации общего белка свидетельствовать об общих изменениях, произошедших в организме пациентки N (в результате лечения или как проявление субклинического течения заболевания)? Или результаты, полученные для аналита «Общий белок»,  являются отражением обычных колебаний биохимических показателей в  организме в процессе жизнедеятельности?

На этот вопрос лаборатория МОЖЕТ и ДОЛЖНА ответить.

Биологическая вариация

Один и тот же показатель может значительно варьировать на протяжении времени даже у здорового пациента (на рис. Типичная зависимость кортизола и гормона роста от времени суток).

Организм человека пребывает в состоянии динамического равновесия. Изменения, происходящие под воздействием внешней среды, производят запуск регуляторных механизмов, способствующих возврату к первоначальному состоянию и, тем самым, поддерживающих постоянство внутренней среды организма (гомеостаз).  Таким образом, количество (концентрация) каждого биохимического соединения может изменяться во времени в большую или меньшую сторону, «совершая колебания относительно гомеостатической точки» (К.Фрейзер). Диапазон (размах) колебаний относительно среднего значения  постоянен для каждого биохимического соединения и характеризуется величиной индивидуальной биологической вариации (интуитивно именно так мы воспринимаем понятие «норма» - чуть выше, чуть ниже, но если результат укладывается в определенные границы, то все хорошо).

Если оценить  изменения определенного биохимического соединения у группы лиц, то для каждого индивидуума значение средней величины (гомеостатической точки) будет отличаться. Но размах колебаний (отклонение от среднего в обе стороны) для изучаемого биохимического соединения у всех людей будет примерно одинаковым (значение индивидуальной биологической вариации постоянно для каждого биохимического показателя). Таким образом, зная величину индивидуальной биологической вариации для показателя «общий белок», можно было бы установить, существенно ли наблюдаемое изменение концентрации? Является ли это изменение обычным «колебанием относительно точки гомеостаза» или общий белок в сыворотке крови пациентки действительно снизился?

Межиндивидуальные и внутрииндивидуальные значения биологической вариации определены для многих важных лабораторных показателей. Один из наиболее компетентных справочных ресурсов размещен на сайте Джеймса Вестгарда https://www.westgard.com/biodatabase1.htm

Итак,  внутрииндивидуальная вариация для общего белка CV_i (Protein) составляет 2.75%.

Аналитическая вариация

Применение самых точных лабораторных методов не может исключить некоторой неопределенности результата исследования. То есть любое значение показателя, полученное при измерении, будет отличаться от истинного.  Степень влияния лабораторных факторов (метода, процедуры) на определяемое значение характеризует понятие аналитической вариации. Для учета аналитической вариации и контроля систематической погрешности измерений, лаборатория обязана проводить процедуры контроля качества, описанные в Приказе МЗ РФ № 220 от 26 мая 2003 года «Об утверждении отраслевого стандарта «Правила проведения внутрилабораторного контроля качества количественных методов клинических лабораторных исследований с использованием контрольных материалов».

Суть контроля качества лабораторных исследований состоит в периодическом проведении тестирования стандартных (контрольных) образцов,  значения исследуемого вещества (аналита) в которых определены производителем этих материалов с высокой точностью. Далее производят сравнение полученной величины с эталонным значением и делают выводы о точности выполняемых измерений. В идеальном мире ежедневно мы бы получали одно и то же паспортное значение, но в реальности на результат оказывает влияние множество событий: характеристики  прибора и реагентов,  техническое состояние оборудования, точность калибровки, навыки лаборанта и прочее. Поэтому установленное для аналита значение всегда будет иметь некоторое отклонение от идеального результата.

Большие отклонения свидетельствуют о грубых нарушениях в работе аналитической системы, результаты исследований считают неприемлемыми и проводят мероприятия, направленные на устранение погрешностей. Небольшие отклонения  анализируют по правилам Вестгарда, и, если контрольные правила соблюдены, результаты принимают как удовлетворительные.

В лаборатории, выполнявшей исследование показателей сыворотки крови пациентки N, тестирование контрольных материалов производят регулярно. Поэтому для показателя «Общий белок» легко определить значение  внутрилабораторной аналитической вариации (возможного отклонения результата от истинного значения, связанного с процедурой измерения в лаборатории). В рассматриваемом случае аналитическая вариация составляет 2,4%.

Помимо вышеописанных типов неопределенности результата (биологической и аналитической) есть еще и преаналитическая вариация, которая определяется влиянием факторов внешней среды, состоянием пациента до взятия биоматериала и во время взятия, условиями  хранения и транспортировки образца биоматериала в лабораторию. Поскольку в большинстве случаев лаборатория не может оценить величину этой вариации, то в дальнейшем преаналитическая неопределенность будет исключена из рассмотрения.

С учетом биологической и аналитической вариации,  общая критическая вариация (итоговая  неопределенность) результата может быть вычислена по простой формуле:

RCV = √2 * Z * √(CV_i² + CV_a²)

где CV  - это вариация, индексы i и a относятся к биологической внутрииндивидуальной и аналитической соответственно, Z — коэффициент 1,96 для 95% значимости.

CV_i является справочным значением. CV_a определяют по результатам процедур контроля качества (контрольным картам).

В рассматриваемом примере для оценки значимости изменения показателя «Общий белок» в сыворотке крови пациентки N было определено, что вариация второго результата  показателя относительно первого определения равна

CV = (74.4 - 65.9) / 74.4 * 100.0 = 11.4

Критическое значение вариации оказывается равным:

RCV = √2 * 1.96 * √(2.75² + 2.4²) = 10.1

Получается, что вариация измеренного значения оказывается больше критической (учитывающей биологические и лабораторные факторы). Несмотря на то, что оба результата определены в пределах референсных значений, второе значение явно указывает на достоверные (95% вероятность) изменения в организме, следствием которых стало снижение уровня общего белка. Это не «гомеостатические колебания» показателя и не погрешность лаборатории. 

На бланке результата может быть отображена следующая информация:

Резюмируя вышесказанное, хотелось бы обратить внимание на следующие моменты. Многие ЛИС при формировании бланков с результатами используют обозначения «стрелка вверх» и «стрелка вниз» для сигнализации о выходе полученного значения за референсные интервалы. Также могут быть обозначены жесткие и мягкие пределы, приведены цветовые диаграммы, отображающие в какой части референсного диапазона находится результат пациента. Это  очень красиво и несложно для восприятия, и, безусловно, первый результат в серии может быть отформатирован подобным образом. НО при исследовании в динамике, второй, и третий, и все последующие результаты должны быть оценены с точки зрения достоверности выявленных изменений. Подобная интерпретация сможет верно отобразить динамику состояния пациента,  повысив тем самым качество оказания медицинских услуг.

Помогая лечащим врачам и пациентам, RuLIS заставляет данные работать!

RULIS позволяет данным не лежать "мертво" в хранилищах, а активно участвовать в повышении качества производимого лабораторного результата, медицинских услуг, оказываемых населению и непосредственного удовлетворения пациентов.